McDonald föddes den 7 juli 1970 i Berlin, Tyskland. Hon började sjunga i tidig ålder och tog formella röstlektioner medan hon fortfarande gick i skolan. Hon tog examen från State University of New York vid Purchase 1993 med en examen i musikteater.
Efter examen fortsatte McDonald att spela i flera Broadway-musikaler. Hon vann sitt första Tony Award 1995 för sitt framträdande i "Master Class". Hon har sedan dess vunnit ytterligare sex Tony Awards, inklusive ett för hennes framträdande i "Ragtime" 1998 och ett för hennes framträdande i "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" 2014.
McDonald har också vunnit två Emmy-priser för sitt arbete på tv. Hon vann sin första Emmy 2003 för sin insats i PBS-miniserien "The Book of Mormon". Hon vann sin andra Emmy 2015 för sitt framträdande i ABC-miniserien "The Sound of Music Live!".
McDonald har också släppt sex soloalbum. Hennes första album, "New York Jazz", släpptes 2000. Hennes senaste album, "How Glory Goes", släpptes 2018.
McDonald är en mottagare av många utmärkelser och utmärkelser, inklusive MacArthur Foundation Fellowship, National Medal of Arts och Grammy Lifetime Achievement Award. Hon är också medlem i American Theatre Hall of Fame.