I säsongsfinalen blir George (porträtterad av T.R. Knight) allvarligt skadad när en buss hoppar över trottoarkanten och träffar honom, eftersom han håller på att rädda livet på en kvinna. Trots ansträngningarna från hans kollegor och vänner är Georges skador för allvarliga och han dukar för sina skador.
Säsongen ser också flera stora livsförändrande händelser för de andra huvudkaraktärerna. Meredith (Ellen Pompeo) får veta att hon är gravid med Dereks (Patrick Dempsey) bebis. Cristina (Sandra Oh) och Owen (Kevin McKidd) gifter sig. Izzie (Katherine Heigl) fortsätter att kämpa med sin cancer och bestämmer sig för att lämna sjukhuset och börja ett nytt liv.
Äntligen börjar Alex (Justin Chambers) ett nytt kapitel i sitt liv som barnkirurgisk invånare.