Efter att ha uppträtt i flera piratradiostationer under sina sena tonår, skrev Green på ett skivkontrakt med The Beats 2006 och släppte sitt debutmixtape, Lecture #1. Han blev populär efter att ha stöttat Lily Allen på hennes konsertturné 2008.
Han släppte sitt debutalbum, Alive Till I'm Dead, den 19 juli 2010, som debuterade som nummer två på UK Albums Chart. Albumet blev guldcertifierat av British Phonographic Industry. Greens andra album, At Your Inconvenience, släpptes den 25 oktober 2011 och nådde även nummer två i Storbritannien. Albumet blev också guldcertifierat av BPI.
Greens tredje album, Growing Up in Public, släpptes den 2 september 2013 och debuterade som nummer tre på UK Albums Chart. Albumet blev silvercertifierat av BPI. 2015 släppte Green sitt fjärde album, The System Is Over. Albumet toppade som nummer 20 på UK Albums Chart.
Utöver sin musikkarriär har Green även dykt upp som coach i BBCs tv-program The Voice UK och som programledare i ITV2 dokusåpan Take Me Out. Han har också skrivit en bok, Professor Green:Lucky.
2022 avslöjade Green att han hade fått diagnosen ADHD och OCD, och att han hade kämpat med sin psykiska hälsa i många år. Han har talat öppet om sina erfarenheter i ett försök att öka medvetenheten om psykiska problem och hjälpa andra som kan ha det svårt.
Green har också varit involverad i flera välgörenhetsprojekt. Han är ambassadör för välgörenhetsorganisationen CALM (Campaign Against Living Miserably), och han har även arbetat med välgörenhetsorganisationerna Oxfam och Save the Children.