WC Handy föddes i Florence, Alabama, den 16 november 1873. Han började spela musik i tidig ålder och drogs till blues, en musikform som var populär bland afroamerikaner på landsbygden i söder. Handy reste runt i söder, uppträdde med olika bluesband och absorberade de olika regionala musikstilarna.
1912 publicerade Handy sin första blueskomposition, "Memphis Blues". Låten blev en stor framgång och bidrog till att popularisera bluesen hos en bredare publik. Handy fortsatte med att skriva många andra bluesklassiker, inklusive "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" och "Yellow Dog Blues".
Förutom sina kompositioner spelade Handy också en viktig roll för att främja blues. Han organiserade och ledde det första turnerande bluesbandet, och han skrev också om blues i tidningar och tidskrifter. Handys ansträngningar hjälpte till att föra bluesen till en global publik och gjorde den till en av de mest inflytelserika genrerna inom amerikansk musik.
WC Handy dog i New York City den 28 mars 1958. Han anses vara en av de viktigaste figurerna i bluesens historia och hans musik fortsätter att njutas av människor över hela världen.