* Iroquois Confederacy: Denna mäktiga allians av indianstammar baserade i området kring de stora sjöarna utgjorde ett konstant hot mot franska bosättningar och handelsvägar för päls. Iroquois var allierade med britterna och holländarna, som försåg dem med vapen och förnödenheter.
* Britterna: England och Frankrike var engagerade i en långvarig rivalitet om kontroll över Nordamerika. Denna rivalitet intensifierades under La Salles tid, med båda länderna som tävlade om dominans i pälshandeln och kontroll över viktiga vattenvägar.
* Holländarna: Även om de inte var lika mäktiga som britterna, hade holländarna en betydande närvaro i Nordamerika, främst i Hudson River Valley. De konkurrerade med fransmännen om kontroll över pälshandeln och strategiska platser.
* Spanien: Frankrike och Spanien var också rivaler om kontroll över Nordamerika. De drabbade samman över territorium i Florida, Louisiana och Mississippi River Valley.
Det är viktigt att komma ihåg att La Salles utforskningar och expeditioner främst var inriktade på att utöka franskt inflytande i Nordamerika, vilket gjorde honom till ett mål för dessa rivaliserande makter. Han stod inför många utmaningar från irokeserna, britterna och spanjorerna.
Till exempel, La Salles Fort St. Louis (byggt nära dagens Starved Rock State Park i Illinois) attackerades och förstördes av Iroquois. Även om han inte var direkt involverad i större strider mot britterna eller spanjorerna, bidrog hans arbete till de växande spänningarna mellan Frankrike och dess rivaler.