I filmen är Benjamin Button född i New Orleans 1918. Han överges som bebis på grund av sitt ovanliga tillstånd och föds upp på ett äldreboende av Queenie, en svart kvinna som arbetar där. När han blir yngre, blir Benjamin vän med en mängd olika människor, inklusive en ung tjej som heter Daisy, som han träffar när han är i 80-årsåldern. Benjamin har också ett förhållande med en kvinna som heter Elizabeth Abbott, som är betydligt äldre än honom.
När Benjamin åldras i omvänd riktning står han inför ett antal utmaningar. Han måste komma överens med sitt unika tillstånd och hitta en plats för sig själv i världen. Han kämpar också med förlusten av sina nära och kära, eftersom de åldras och dör medan han förblir densamma. Benjamin finner så småningom frid och lycka i sitt liv, trots de utmaningar han står inför.
Benjamin Buttons tillstånd och situation är en metafor för det mänskliga tillståndet. Den utforskar teman som åldrande, dödlighet och sökandet efter mening med livet. Benjamin Button är en påminnelse om att livet är värdefullt och att vi bör göra det bästa av det, oavsett hur lång eller kort vår tid kan vara.