När Tybalt provokativt utmanar Romeo till ett slagsmål trots Romeos försök till fred, ingriper Mercutio häftigt å Romeos vägnar. Upprörd över Tybalts förolämpningar och hån, inleder Mercutio en duell med honom. Under slagsmålet drabbas han av ett dödligt sår som tillfogats av Tybalt. I ett ögonblick av ilska och frustration förbannar Mercutio både Romeo och Tybalt:
"En pest på era båda hus! De har gjort maskkött av mig. Jag har det, och det är bra också. Era hus!" (akt III, scen I)
Ironin ligger i att Mercutios förbannelse, långt ifrån att vara ett tomgångsutbrott, har en enorm betydelse inom pjäsens övergripande tema. Fejden mellan Montagues och Capulets, symboliserad av deras "hus", har redan etablerats som en långvarig och destruktiv kraft i Verona. Mercutios förbannelse verkar förvärra denna klyfta och underblåsa fiendskapen mellan de två familjerna. Hans alltför tidiga död blir en katalysator för Romeos efterföljande handlingar, som i slutändan leder till den tragiska upplösningen.
Därför understryker Mercutios förbannelse pjäsens centrala tema genom att ironiskt nog sätta igång den ödesdigra händelsekedjan som i slutändan fördömer Romeo och Julia.