Castagne började sin karriär med Virton, där han gjorde sin professionella debut 1995. 1997 flyttade han till Anderlecht, där han vann tre belgiska Pro League-titlar och två belgiska cuper. 2004 kom han till Milan, där han vann Serie A-titeln 2004 och UEFA Champions League 2007.
Castagne gjorde sin internationella debut för Belgien 1999. Han gjorde 54 matcher för sitt land och gjorde fyra mål. Han representerade Belgien vid 2002 FIFA World Cup och 2000 UEFA European Championship.
Efter att ha gått i pension från fotbollen 2008 arbetade Castagne som expert för belgisk tv och radio. Han är också en framgångsrik affärsman, efter att ha grundat flera företag.
2021 valdes Castagne in i Belgian Football Hall of Fame.