De har varit inblandade i en långvarig fejd som har innefattat diss-spår, offentliga uttalanden och juridiska tvister. Fejden började 2001 när 50 Cent gjorde nedsättande kommentarer om Jay-Z:s klädkollektion, Rocawear. Jay-Z svarade med diss-låten "Takeover" på sitt album The Blueprint från 2001. Fejden fortsatte med att 50 Cent släppte fler diss-spår och gjorde offentliga uttalanden om Jay-Z. 2004 eskalerade fejden när 50 Cents G-Unit Records lämnade in en stämningsansökan mot Jay-Zs Rocawear för att ha stulit kläddesigner. Rättegången avgjordes så småningom utanför domstol. 2005 släppte 50 Cent diss-spåret "Piggy Bank" på hans album The Massacre. Spåret innehöll texter som inte respekterade Jay-Zs fru, Beyonce. Jay-Z svarade genom att inte nämna 50 Cents namn i någon av hans låtar, intervjuer eller offentliga framträdanden. Fejden har fortsatt under åren med 50 Cent som gjort offentliga uttalanden om Jay-Z, medan Jay-Z mestadels har ignorerat honom.