Three 6 Mafia bildades 1991 av DJ Paul och Juicy J. Gruppens tidiga musik släpptes på deras eget bolag, Hypnotize Minds Records, och fick dem en efterföljare i den underjordiska hiphopscenen. Gruppens stora debutalbum, Mystic Stylez, släpptes 1995 och innehöll hitsinglarna "Da Summa" och "Tear Da Club Up".
Gruppens andra album, Chapter 1:The End, släpptes 1996 och innehöll hitsinglarna "N 2 Gether Now" och "Late Nite Tip". Three 6 Mafias tredje album, Underground Vol. 1, släpptes 2001 och innehöll hitsingeln "Sippin' on Some Syrup".
2003 vann Three 6 Mafia en Oscar för bästa originallåt för deras låt "It's Hard Out Here for a Pimp", som var med i filmen Hustle &Flow. Gruppen har släppt flera andra album sedan dess, inklusive Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) och Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia har prisats för sitt innovativa och inflytelserika ljud. Gruppen har hjälpt till att popularisera horrorcore och har haft en betydande inverkan på rapscenen i Memphis. Gruppen har också varit kontroversiell för sina texter, som har kritiserats för sitt våld och kvinnohat.