Även om det inte uttryckligen handlar om Route 66, involverar berättelsen Tom Cruises karaktär, David Aames, på en resa i självupptäckt efter en livsförändrande olycka.
Han träffar en mystisk kvinna som heter Julie (spelad av Penelope Cruz) som utmanar hans perspektiv på livet och kärleken. Även om filmen inte innehåller Route 66 specifikt, är resaspekten och teman för självupptäckt i linje med konceptet med en roadtrip.