Scialfa föddes i Deal, New Jersey, och växte upp i Ocean Township, New Jersey. Hon började spela gitarr och skriva låtar i sina tidiga tonåringar och bildade ett band som heter "The Stones" på gymnasiet. Efter examen från gymnasiet gick Scialfa på University of Miami, där hon träffade Bruce Springsteen.
1984 gick Scialfa med i E Street Band som bakgrundssångare och gitarrist. Hon har sedan dess blivit en fullvärdig medlem i bandet och bidrar till låtskrivarprocessen. Scialfa har släppt fyra soloalbum:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) och "Constant Craving" (2016).
Scialfa har också varit involverad i flera projekt med andra artister, inklusive Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes, och Nils Lofgren. Hon har också skrivit och producerat låtar för ett antal andra artister, inklusive Bonnie Tyler och Keith Richards.
Scialfa är gift med Bruce Springsteen och de har tre barn tillsammans. Hon fortsätter att turnera och spela in med E Street Band och anses vara en av de mest respekterade kvinnliga musikerna i musikbranschen.