*Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt)* driver en antikaffär i den fiktiva staden Grandview och har förmågan att kommunicera med de döda. Hon hjälper dem att lösa oavslutade affärer så att de kan gå vidare till livet efter detta.
I början av serien är Melinda förlovad med *Jim Clancy (David Conrad)*. Deras förhållande är dock ansträngt av Melindas hemlighet. Jim lär sig så småningom om Melindas förmågor och stöttar henne i hennes arbete.
Melindas bästa vän, *Andrea Marino (Aisha Tyler)*, är en advokat som hjälper Melinda med hennes fall. Andrea är till en början skeptisk till Melindas förmågor men kommer så småningom att tro henne.
Melindas arbete för henne i kontakt med många olika människor, både levande och döda. Hon hjälper människor att lösa en mängd olika problem, inklusive mord, självmord och barnmisshandel.
Ghost Whisperer är ett hjärtevärmande och spänningsdrama som utforskar kärlekens kraft och vikten av att hjälpa andra.