Historien börjar med att Ben får en ledtråd i form av ett vintage -locket med ett kryptiskt meddelande. Detta leder honom på ett globe-traväventyr över hela Europa, där han måste dechiffrera historiska artefakter och hitta nyckeln till frimurarnas dolda valv.
Längs vägen har han förenats av sin partner Riley Poole och sin far, Patrick Gates, som motvilligt engagerar sig i sökningen. De står inför ständig motstånd från Ian Howe, en rivaliserande skattejägare som söker samma pris, och en listig och mystisk kvinna som heter Abigail, som påstår sig ha sina egna skäl för att söka skatten.
Resan tar dem till platser som London, Paris och Kinas stora mur, när de upptäcker ledtrådar dolda inom historiska dokument och landmärken. Filmen har ett spännande klimaks, där Ben måste tävla mot tiden för att hitta skatten och rensa sin fars namn.
I slutändan är "National Treasure:Book of Secrets" ett roligt, actionfylldt äventyr som blandar historisk intrig med humor och hjärta. Det fortsätter arvet från den första filmen och erbjuder ett fängslande mysterium som håller tittarna engagerade till slutet.