Sonetten inleds med att Milton vänder sig till sin himmelske Fader och uttrycker sin tacksamhet för de många välsignelser han har fått under hela sitt liv, trots de utmaningar han nu står inför. Han erkänner att Gud har gett honom "himmelskt ljus" i form av intellektuell och andlig upplysning, vilket har gjort det möjligt för honom att fullfölja sin poetiska kallelse och tjäna som ett kärl för gudomlig inspiration.
Emellertid beklagar Milton förlusten av sin fysiska syn, som han refererar till som "ljusets frånvaro". Han erkänner de begränsningar och olägenheter som blindhet lägger på hans dagliga liv, inklusive oförmågan att läsa, skriva och njuta av den visuella skönheten i världen omkring honom. Han uttrycker också sin frustration över att inte kunna uppfylla sin fulla potential som poet, rädsla för att hans blindhet kan hindra hans förmåga att uttrycka sina tankar och känslor effektivt.
Trots dessa utmaningar bekräftar Milton sin tro på Guds försyn och sin tro på att Gud har ett större syfte med honom, även i hans blindhet. Han hämtar tröst från vetskapen om att Guds "ljus inombords" fortfarande lyser upp hans sinne och hjärta, vilket gör det möjligt för honom att förbli orubblig i sin hängivenhet och fortsätta sitt poetiska verk.
Sonetten avslutas med Miltons förklaring att, även om han kan vara fysiskt blind, kommer han att fortsätta att söka och tjäna Gud med alla sina återstående sinnen och förmågor. Han uttrycker sitt hopp om att Gud ska vägleda och inspirera honom, så att han kan använda sin blindhet som en möjlighet till andlig tillväxt och poetisk förvandling.
Sammantaget avslöjar "On His Blindness" Miltons djupa känsla av förlust, hans kamp med de begränsningar som hans fysiska tillstånd ålägger och hans orubbliga tro på Guds plan för hans liv. Sonetten exemplifierar Miltons motståndskraft och beslutsamhet, såväl som hans övertygelse om att han även i motgångar kan finna mening, syfte och poetisk inspiration.