Spelet har inte Exodia the Forbidden One eller någon av dess pjäser som spelbara kort. Exodia är en populär karaktär från *Yu-Gi-Oh!* anime och manga, men den introducerades inte i det officiella kortspelet förrän *Legend of Blue-Eyes White Dragon*, som kom ut efter *Reshef of Destruction*.
Spelets fokus ligger på Egyptian God Cards (Slifer the Sky Dragon, Ra the Mighty och Obelisk the Tormentor), som är huvudantagonisterna i *Reshef of Destruction*-historien.