I slutet av Red Dead Redemption lever John Marston och hans familj, Abigail och Jack, ett fridfullt liv på ranchen. Men Johns förflutna kommer ikapp honom och han tvingas återigen konfrontera sitt tidigare gäng, Van der Linde-gänget. I en sista konfrontation dödar John Bill Williamson och Edgar Ross, regeringsagenten som hade jagat honom. John är dock själv dödligt sårad i skjutningen. När han dör säger John till sin son Jack att alltid minnas de fina stunderna de hade tillsammans och att aldrig ge efter för våld. Jack begraver sedan sin far och fortsätter att leva ett fridfullt liv, vilket uppfyller Johns önskan.