En vaudeville-artist från en ung ålder, Howard hade medverkat i flera tysta korta ämnen innan han slog sig ihop med äldre bror Shemp Howard och vännen Larry Fine 1922 för att bilda Three Stooges. År 1934 skrevs teamet på Columbia Pictures, där de uppnådde internationell berömmelse för sina slapstick-komedierutiner.
Howard medverkade i nästan alla Three Stooges 190 kortfilmer och 23 långfilmer, såväl som i många tv-framträdanden och andra projekt. Han var gruppens de facto ledare och rak man, och hans varumärkesglasögon var en viktig del av hans karaktärs personlighet.
Utanför Three Stooges hade Howard en kort solokarriär på 1940-talet och början av 1950-talet, under vilken han medverkade i flera korta ämnen och långfilmer. Han gjorde också flera framträdanden i tv-program, bland annat som gäststjärna på I Love Lucy.
1955 återförenades Howard med Shemp and Fine för Three Stooges sista år på Columbia Pictures, och de fortsatte att uppträda tillsammans fram till Shemps död 1955. Howard och Fine fortsatte att uppträda som en duo fram till slutet av 1960-talet, då deras framträdanden blev mindre frekvent på grund av hälsoproblem och minskande popularitet.
Howard dog i lungcancer 1975 vid 77 års ålder. Han anses vara en av de mest ikoniska komikerna genom tiderna och är tillsammans med Shemp och Fine erkänd som ett av de mest inflytelserika komikerteamen i historien.