Butler föddes i Huntsville, Alabama, och växte upp i Birmingham. Han började sin skådespelarkarriär i början av 1980-talet och medverkade i små roller i filmer som The Right Stuff (1983) och Beverly Hills Cop (1984). Han hade också en återkommande roll i sitcom Night Court från 1984 till 1985.
Butlers genombrottsroll kom 1993 när han fick rollen som Bulldog Briscoe på Frasier. Showen var en kritisk och kommersiell framgång, och Butlers prestation hyllades av kritiker. Han var kvar på showen under hela elva säsonger.
Utöver sitt arbete på Frasier har Butler även medverkat i filmer som The Sandlot (1993), Dumb and Dumber (1994) och The Drew Carey Show (1995-2004). Han har också skrivit flera böcker, inklusive "Don't Quit Your Gay Job:Show Biz from a Queer Point of View" (2006) och "The Only Funny Part:True Tales of a Sitcom Dad" (2013).
Butler är öppet gay och har varit aktiv i HBT-gemenskapen. Han har varit en högljudd förespråkare för HBT-rättigheter och har suttit i styrelsen för flera HBT-organisationer.