Barzani föddes i Mahabad, Iran, av Mustafa Barzani, en framstående kurdisk ledare och grundare av Kurdistans demokratiska parti (KDP). Han växte upp i en politisk miljö och engagerade sig i kurdisk nationalistisk verksamhet från ung ålder. 1975 efterträdde han sin far som ledare för KDP.
Under Barzanis ledning spelade KDP en nyckelroll i den kurdiska kampen för autonomi och självbestämmande i Irak. Han ledde KDP i det kurdiska upproret mot den irakiska regeringen 1991, vilket resulterade i upprättandet av den autonoma Kurdistan-regionen.
2005 valdes Barzani till den andra presidenten i Kurdistan-regionen, efter sin farbror Jalal Talabani. Han omvaldes 2009 och 2013. Under sin tid som president fokuserade Barzani på att utveckla Kurdistan-regionen och förbättra dess relationer med grannländerna. Han förespråkade också större autonomi för Kurdistanregionen och erkännande av kurdiska politiska rättigheter.
Barzanis presidentskap präglades av både framgångar och utmaningar. Kurdistanregionen upplevde betydande ekonomisk tillväxt och infrastrukturell utveckling under hans ledning. Men han mötte också kritik för sina auktoritära tendenser, undertryckande av politisk opposition och påstådd korruption.
2017 höll Barzani en folkomröstning om självständighet för Kurdistanregionen, som inte erkändes av den irakiska regeringen. Detta ledde till en kris och militär konflikt med den irakiska regeringen, vilket resulterade i att man förlorade kontrollen över flera omtvistade territorier. Barzani avgick därefter som president och efterträddes av sin nära medarbetare, Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani är fortfarande en inflytelserik person i kurdisk politik, känd för sin starka personlighet, politiska skarpsinne och engagemang för den kurdiska saken. Hans arv och inverkan på kurdisk politik och utvecklingen av Kurdistan-regionen fortsätter att vara föremål för debatt och analys.