För att upprätthålla energiförsörjningen söker företaget bakom kulisserna i Monstropolis efter ett sätt att få fram skratt istället för skrik från barnen.
Sulley och Mike, tillsammans med sina medarbetare inklusive Randall Boggs, Celia Mae och Roz, ger sig ut på en resa för att lära sig att få barn att skratta och anpassa sig till Monstropolis föränderliga värld.