Milonakis unika komedi kännetecknas av hans deadpan leverans, obekväma sociala interaktioner och självironisk humor. Han framställer ofta sig själv som en naiv och barnslig karaktär, och hans videor involverar ofta att han interagerar med intet ont anande främlingar i offentliga miljöer.
Milonakis internetberömmelse ledde till möjligheter i underhållningsbranschen, inklusive framträdanden i filmer som "Waiting..." (2005), "The Adventures of Ford Fairlane" (2017) och "The Ridiculous 6" (2015). Han medverkade också i tv-program som "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) och "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
Milonakis onlinenärvaro fortsätter att vara en betydande del av hans karriär. Han har över 2 miljoner prenumeranter på YouTube, och hans videor har visats över 2 miljarder gånger. 2018 lanserade han en podcast som heter "The Andy Milonakis Podcast", där han intervjuar kändisar och diskuterar en mängd olika ämnen.
Under hela sin karriär har Milonakis mött en del kontroverser för sin edgy och ofta kränkande humor. Men han har också fått en lojal följare som uppskattar hans unika komedistil. Milonakis internetberömmelse och framgångsrika övergång till mainstream underhållning har gjort honom till en anmärkningsvärd figur i komedivärlden.