Annable är född och uppvuxen i Suffern, New York. Han gick på Suffern High School, där han spelade basket och baseboll. Han gick sedan på Cornell University, där han studerade engelska och var medlem i Cornell Big Reds basketlag för män. Efter examen från college, flyttade Annable till Los Angeles för att göra en skådespelarkarriär.
Annable gjorde sin tv-debut 2002, med en gästroll i sitcomen Reba. Han hade sedan en återkommande roll i såpoperan Alla mina barn från 2002 till 2003. 2004 fick Annable sin utbrytarroll som Justin Walker i ABC-dramat Brothers &Sisters. Showen var en kritisk och kommersiell framgång, och den pågick i fem säsonger.
Efter att Brothers &Sisters slutade hade Annable ledande roller i det kortlivade komedidramat What About Brian och dramat Red Band Society. Han har också medverkat i filmerna Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fireed Up! (2009) och Kill Katie Malone (2010).
Annable är gift med skådespelerskan Odette Annable. Paret har ett barn, en dotter född 2015.