Johnny Depp som kapten Jack Sparrow:Depp återupptar sin ikoniska roll som den kvicka, listiga och karismatiske piraten Jack Sparrow, som ger sig ut på ett nytt äventyr för att hitta den legendariska ungdomsfontänen.
Penelope Cruz som Angelica Teach:Cruz porträtterar Angelica, en vacker och farlig pirat som korsar vägar med Jack Sparrow. Hon avslöjas för att vara dotter till den ökända piraten Blackbeard.
Ian McShane som Blackbeard:McShane spelar kapten Edward Teach, även känd som Blackbeard, en av de mest formidabla och fruktade piraterna genom tiderna. Han är filmens huvudantagonist och söker ungdomens fontän för att uppnå odödlighet.
Geoffrey Rush som kapten Hector Barbossa:Rush återvänder som Hector Barbossa, den tidigare piratkaptenen som blev kapten. Han ansluter sig till Jack Sparrows strävan efter ungdomens fontän och söker återlösning för sina tidigare missgärningar.
Kevin McNally som Joshamee Gibbs:McNally återupptar sin roll som Joshamee Gibbs, Jack Sparrows lojale förste kompis och förtrogna. Han följer med Sparrow på hans resa för att hitta ungdomens fontän.
Sam Claflin som Philip Swift:Claflin porträtterar Philip Swift, en ung missionär och kartograf som går samman med Jack Sparrow. Han letar efter ungdomens fontän för att bota sin fars sjukdom.
Àstrid Bergès-Frisbey som Syrena:Bergès-Frisbey spelar Syrena, en mystisk sjöjungfru som fastnar i Jack Sparrows äventyr. Hon besitter värdefull kunskap om Ungdomens fontän.
Richard Griffiths som kung George II:Griffiths framträder som kung George II av Storbritannien, som skickar en marin expedition ledd av kapten Hector Barbossa för att hitta ungdomens fontän innan spanjorerna kan göra anspråk på den.
Förutom dessa huvudroller har filmen flera andra anmärkningsvärda skådespelare i biroller, inklusive Judi Dench som den gåtfulla voodoo-prästinnan Madame Jollywood och Keith Richards, som gör ett framträdande som Jack Sparrows far, kapten Teague.