Ett av de mest betydelsefulla och varaktiga uppbrotten inträffade dock under "One More Day"-historien, som sprang från Amazing Spider-Man #544-546 under 2007 . I den här bågen gör Spider-Man ett avtal med djävulen (i det här fallet Mephisto) för att rädda moster Mays liv. Som en konsekvens raderar Mephisto Peter Parkers och Mary Jane Watsons äktenskap från existensen.
Detta uppbrott hade en djupgående inverkan på Spider-Mans liv och hans relation med Mary Jane, och det tog år för dem att återknyta kontakten och så småningom återuppväcka sin relation.
Därför, även om det har skett andra betydande uppbrott under deras historia, anses "One More Day"-historien ofta vara det mest avgörande och varaktiga uppbrottet mellan Spider-Man och Mary Jane.