På sin resa blir Despereaux vän med en klok råtta som heter Chiaroscuro, en mänsklig tjänare som heter Miggery Sow och en blind flicka som heter Antonia. Chiaroscuro hjälper Despereaux att förstå hans sanna syfte och uppmuntrar honom att vara modig. Miggery Sow hjälper Despereaux att navigera i den mänskliga världen och ger honom värdefulla råd. Antonia, som har en stark koppling till djur, blir en nära vän till Despereaux och stöttar honom i hans strävan.
Tillsammans ger sig Despereaux, Chiaroscuro, Miggery och Antonia ut på ett farligt äventyr för att rädda prinsessan och skapa fred mellan möss och råttor. Längs vägen möter de många utmaningar och hinder, men deras beslutsamhet och lojalitet hjälper dem att övervinna alla motgångar.
"Sagan om Despereaux" är en hjärtevärmande och inspirerande berättelse om vänskap, tapperhet och att acceptera sin sanna identitet. Det understryker vikten av att vara annorlunda, eftersom det ofta är våra unika egenskaper som gör oss speciella och kapabla till fantastiska saker.