Desmond föddes i San Francisco, Kalifornien, och började spela klarinett vid 13 års ålder. Han bytte till saxofon i gymnasiet och spelade i flera band innan han gick med i Brubecks kvartett 1951.
Med Brubeck Quartet spelade Desmond in några av de mest populära och framgångsrika jazzalbumen på 1950- och 1960-talen, inklusive "Time Out" (1959), som innehöll Desmonds komposition "Take Five".
Desmond lämnade Brubeck Quartet 1967 och spelade in flera album som ledare före sin död 1977.
Desmond var känd för sin coola och diskreta spelstil, som ofta jämfördes med Stan Getz. Han var också en begåvad kompositör och skrev många av Brubeck-kvartettens mest populära sånger, inklusive "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" och "Unsquare Dance".
Desmond valdes in i Down Beat Jazz Hall of Fame 1991.