I början av romanen rymmer huvudpersonerna, Claudia och Jamie Kincaid, hemifrån och bestämmer sig för att bo på museet. I färd med att utforska museet snubblar de över fru Frankweilers hemliga livsrum. Mrs. Frankweiler är en snäll och excentrisk äldre kvinna, och hon låter Claudia och Jamie bo hos henne på museet.
Allt eftersom romanen fortskrider avslöjas det att Mrs Frankweiler har en djup kärlek och anknytning till museet. Hon har bott där i hemlighet i flera år, och hon känner till varje skrymsle och vrår. Hon är också en begåvad konstnär, och hon skapar vackra skulpturer och målningar som hon gömmer i hela museet.
Genom sin relation med Claudia och Jamie kan Mrs. Frankweiler dela sin kärlek till museet med andra. Hon lär dem om museets historia och konst, och hon hjälper dem att uppskatta skönheten och förundran i världen runt dem.
Till slut upptäcks fru Frankweilers hemlighet, men hon får fortsätta att bo på museet. Hon blir en älskad medlem av museigemenskapen, och hon fortsätter att dela sin kärlek till konst och skönhet med andra.
Kopplingen mellan museet och fru Basil E. Frankweiler är ett centralt tema i romanen, och det lyfter fram konstens och kulturens betydelse i våra liv.