2001 var Barrymore med och grundade produktionsbolaget Flower Films. Företaget har producerat flera filmer, inklusive Whip It (2009) och He's Just Not That Into You (2009).
2020 började Barrymore vara värd för sin egen talkshow, The Drew Barrymore Show. Showen har varit en kritisk och kommersiell framgång och har vunnit flera priser, inklusive en Daytime Emmy Award för enastående talkshowunderhållning.
Utöver sitt arbete inom film och tv har Barrymore även skrivit två böcker, Little Girl Lost (1990) och Wildflower (2015). Hon är också medgrundare av skönhetsmärket Flower Beauty.
Barrymore har varit gift tre gånger. Hennes första man var Jeremy Thomas, som hon gifte sig med 1994. De skilde sig 1995. Hennes andra man var Tom Green, som hon gifte sig med 2001. De skilde sig 2002. Hennes tredje man är Will Kopelman, som hon gifte sig med 2012. De har två barn tillsammans, en dotter som heter Olive och en son som heter Frankie. De skilde sig 2016.